每經(jīng)記者｜林姿辰    北京報道    每經(jīng)編輯｜文多    

近年來，在新冠mRNA疫苗的催動下，核酸藥物成為生物醫(yī)藥增長最快的細(xì)分領(lǐng)域，不僅被業(yè)內(nèi)視為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物，還受到投資者的青睞。據(jù)機構(gòu)數(shù)據(jù)，僅過去一年，國內(nèi)該領(lǐng)域的投融資金額就突破100億元。

不過，mRNA藥物在新冠疫情中大放異彩之前，核酸藥物的發(fā)展步步艱辛鮮為人知。核酸藥物的市場前景如何？國內(nèi)企業(yè)的跟跑速度如何？

5月20日，弗若斯特沙利文正式發(fā)布《核酸藥物市場產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展研究報告》（以下簡稱“《報告》”）?！秷蟾妗分赋觯怂崴幬镏饕╩RNA和小核酸兩類，目前全球已有數(shù)十款核酸藥物上市。短期來看，mRNA產(chǎn)品的未來市場主要貢獻(xiàn)者仍然將是新冠疫苗；針對患者群體較大適應(yīng)癥的小核酸藥物，則將驅(qū)動市場快速發(fā)展。

聚焦“不可成藥”靶點藥物需求，小核酸藥物全球市場規(guī)模超30億美元

在對抗疾病的歷史進(jìn)程中，傳統(tǒng)藥物將“蛋白質(zhì)”作為藥物靶點。然而，人體內(nèi)許多“致病蛋白”為不可成藥靶點，因此許多疾病缺乏有效的治療手段。

而核酸藥物的開發(fā)目的，就是解決“不可成藥”靶點帶來的未被滿足的臨床需求。它被業(yè)內(nèi)看好有望成為小分子和抗體藥物后的第三類主要藥物。

2020年，由Pfizer/BioNTech、Moderna分別研發(fā)的兩款mRNA新冠疫苗獲緊急使用授權(quán)。2021年，這兩款mRNA新冠疫苗全球銷售收入高達(dá)587億美元，遠(yuǎn)超其他新冠疫苗的銷售額。

全球已上市（部分）COVID-19疫苗收入 單位：10億美元

圖片來源：《核酸藥物市場產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展報告》

《報告》預(yù)計，未來15年，預(yù)防性疫苗將主要占據(jù)mRNA產(chǎn)品市場。短期而言，預(yù)防性疫苗市場主要源于新冠疫苗產(chǎn)品，中長期而言，則會拓展到更多感染性疾病的預(yù)防中，如流感病毒疫苗、流感呼吸道合胞病毒疫苗、瘧疾疫苗等領(lǐng)域。

除了感染性疾病疫苗（預(yù)防性疫苗），腫瘤治療（治療性疫苗）、蛋白替代療法（治療性藥物）也是mRNA藥物的主要應(yīng)用方向，其中免疫療法治療腫瘤是目前mRNA技術(shù)的研究熱點。

一般而言，傳統(tǒng)的免疫療法需注射抗原到體內(nèi)，蛋白質(zhì)給藥存在諸多困難，合成困難且價格昂貴。而注射人工合成的mRNA到體內(nèi)，指導(dǎo)人體合成對應(yīng)的抗原蛋白，是有效且經(jīng)濟(jì)的方式?！秷蟾妗奉A(yù)計，未來腫瘤治療性疫苗市場規(guī)模會持續(xù)攀升。

此外，作為核酸藥物的另外一類，小核酸藥物在已上市核酸藥物中占絕對數(shù)量優(yōu)勢?！秷蟾妗凤@示，目前全球獲批上市的核酸藥物共16款，除了2款mRNA疫苗，其余14款均為小核酸藥物（其中3款已退市）。

總體來看，目前上市產(chǎn)品均聚焦在罕見病適應(yīng)癥領(lǐng)域。其中脊髓性肌萎縮是目前商業(yè)化最為成功的適應(yīng)癥，2021年該適應(yīng)癥僅有一款藥物，卻貢獻(xiàn)了近20億美元的銷售。

《報告》指出，小核酸藥物全球市場規(guī)模從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)217.8%。未來，隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應(yīng)癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進(jìn)一步驅(qū)動市場快速發(fā)展。

小核酸藥物全球市場規(guī)模

圖片來源：《核酸藥物市場產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展報告》

2021年投融資金額破百億，國內(nèi)企業(yè)有機會從跟跑到局部領(lǐng)跑

“核酸類藥物發(fā)展可以追溯到上世紀(jì)50年代，過去幾十年，整個領(lǐng)域歷經(jīng)風(fēng)雨，發(fā)展得步步艱辛。”如艾博生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官英博博士在《報告》中對核酸藥物領(lǐng)域給出的評語所述，核酸藥物的研發(fā)并非坦途，即便當(dāng)下也是如此。

以小核酸藥物為例，其在2009至2013年曾因為安全問題和遞送系統(tǒng)問題陷入低谷期，雖然隨著關(guān)鍵遞送系統(tǒng)的技術(shù)突破，該類藥物已經(jīng)走出彼時陰霾，但目前，小核酸藥物仍面臨如何高效進(jìn)入靶細(xì)胞、釋放到細(xì)胞質(zhì)并高效長效發(fā)揮作用等問題。

按照小核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術(shù)分為設(shè)計、化學(xué)修飾、遞送、合成及制劑技術(shù)。最關(guān)鍵的核心技術(shù)是核酸藥物遞送技術(shù)。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增強靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起著重要作用。

對于分子量大、免疫原性強、容易降解的mRNA藥物，挑戰(zhàn)同樣存在?！秷蟾妗分赋?，mRNA技術(shù)仍需解決的痛點在于其本身的免疫原性、體內(nèi)表達(dá)蛋白質(zhì)的效率以及最終的規(guī)模化生產(chǎn)。未來業(yè)內(nèi)可對mRNA結(jié)構(gòu)、遞送系統(tǒng)以及生產(chǎn)技術(shù)三方面進(jìn)行優(yōu)化。

盡管研發(fā)困難重重，但好消息是，隨著mRNA新冠疫苗成功實現(xiàn)商業(yè)價值，資本正加速涌入核酸藥物賽道。

據(jù)第三方產(chǎn)業(yè)市場研究機構(gòu)中商情報網(wǎng)數(shù)據(jù)，2021年我國核酸藥物領(lǐng)域投融資事件達(dá)29起，較2020年增加17起，投融資金額達(dá)129.12億元，較2020年增加82.56億元。同時，2021~2022年初，我國有22家核酸藥物企業(yè)完成融資。

瑞博生物創(chuàng)始人、董事長梁子才博士在《報告》中表示，在這一領(lǐng)域，中國有機會從跟跑世界領(lǐng)先水平到并跑和局部領(lǐng)跑，成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域現(xiàn)代化和國際化的一個亮點。

根據(jù)《報告》對重點布局核酸藥物領(lǐng)域的國內(nèi)外公司梳理，國外核酸藥物公司主要包括Alnylam、BioNTech、Moderna、IONIS、Sirnaomics（圣諾醫(yī)藥），其中前三家企業(yè)已有核酸藥物獲批使用。

而艾博生物、阿格納生物、銳博生物、瑞博生物和浙江海昶生物是報告中例舉的國內(nèi)核酸藥物企業(yè)代表。其中艾博生物針對COVID-19研發(fā)的mRNA疫苗，現(xiàn)已進(jìn)入國際多中心三期臨床研究，并獲得藥品生產(chǎn)許可證；阿格納生物和銳博生物研發(fā)的新冠mRNA疫苗在今年3月開展了II期臨床試驗。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-500587512