每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜張益銘

在中國創(chuàng)新藥的投資熱情空前高漲之際，一款曾因“國人自主研發(fā)的抗阿爾茨海默病新藥”而名噪一時的明星產(chǎn)品甘露特鈉膠囊（“九期一”），正陷入停產(chǎn)風波。

6月12日，“九期一”研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“綠谷制藥”）相關人士向《每日經(jīng)濟新聞》記者獨家回應，公司已于2025年5月30日發(fā)布內(nèi)部通知，“九期一”相關崗位已停工停產(chǎn)。停產(chǎn)原因主要是“九期一”的藥品注冊證已于2024年11月2日到期，且未能如期完成續(xù)期審批。目前監(jiān)管機構尚未給出明確答復，但企業(yè)一直在積極溝通。

此外，綠谷制藥方面也書面回應記者，本次臨時性調(diào)整方案僅限于“九期一”產(chǎn)品線相關崗位。停工員工實發(fā)工資將按上海市最低工資標準發(fā)放，社保公積金正常繳納。待再審批通過及恢復生產(chǎn)經(jīng)營后，公司將第一時間恢復原薪酬標準。

綠谷制藥公司總部 圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

監(jiān)管機構尚未給出明確答復，企業(yè)一直在積極溝通

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，“九期一”早在2024年10月25日就提交了注冊證續(xù)期申請，但截至目前仍處于“排隊待審評”狀態(tài)。為何“九期一”遲遲未能完成續(xù)期？是否因提交材料不完整或藥監(jiān)局對數(shù)據(jù)存疑？

對此，綠谷制藥相關人士透露，企業(yè)一直在積極溝通，今年3月、4月去北京參加了專家評審會并答辯。

值得注意的是，“九期一”是以“附條件批準”的形式上市。按照藥監(jiān)局方面的解釋，附條件批準上市旨在加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市。就“九期一”而言，在“開綠燈”允許其加快審批進度的同時，國家藥監(jiān)局要求綠谷制藥在藥品上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數(shù)據(jù)。

綠谷制藥方面稱，公司需要在“九期一”上市后3個月內(nèi)提交2年大鼠致癌性實驗結果。2019年年底，“九期一”完成提交無致癌性結果報告。

同時，綠谷制藥方面還表示：“目前注冊證續(xù)期申請審批已進入最終階段，我們正與有關部門密切溝通。”

至于療效方面的質(zhì)疑，綠谷制藥回應稱：“公司并未收到質(zhì)量或藥效等不良反饋問題。”其進一步提供資料稱，“九期一”的兩項上市后臨床研究GV-971-PMS-A和GV-971-PMS-B針對其長期安全性和有效性在3300例患者中進行了為期約2年的觀察。初步中期分析顯示，阿爾茨海默病初治患者在使用“九期一”單藥治療1年后，其認知功能和日常生活能力均獲得基線以上的改善。

綠谷制藥還透露，該研究終期數(shù)據(jù)結果計劃今年下半年于相關國際學術會議公布和解讀。

在談到公司將如何紓困解難時，綠谷制藥相關人士表示：“我們還是希望通過完成手頭的相關工作，繼續(xù)證明‘九期一’的療效和安全性。包括這幾年，我們也積累了很多的研究數(shù)據(jù)以及患者的反饋，其實患者的反饋是超出我們想象的，很多人甚至直接打電話到公司、打到個人手機上，有急切的用藥需求。”

現(xiàn)場走訪：一廠區(qū)項目處于停滯狀態(tài)

根據(jù)綠谷制藥官網(wǎng)展示的資料，公司共有兩大糖藥物生產(chǎn)基地，分別位于上海青浦和遼寧本溪。此外，據(jù)微信公眾號“浦東發(fā)布”2020年7月發(fā)布的消息，綠谷糖藥物生產(chǎn)基地在位于浦東的上海國際醫(yī)學園區(qū)內(nèi)正式開工奠基。繼上海青浦基地和遼寧本溪基地后，這將是綠谷制藥旗下的第三個GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）標準生產(chǎn)基地，更將成為國內(nèi)首個糖藥物出口全球生產(chǎn)基地。

6月10日至6月11日，《每日經(jīng)濟新聞》記者分別實地探訪了綠谷制藥位于上海青浦以及浦東新區(qū)的兩大GMP生產(chǎn)基地。

在位于青浦的“綠谷生命園”，記者發(fā)現(xiàn)雖有少數(shù)員工仍在崗，但現(xiàn)場同樣未見明顯生產(chǎn)活動。在持續(xù)數(shù)小時的觀察中，記者僅見到一輛醫(yī)藥冷鏈運輸車進出廠區(qū)。在與現(xiàn)場一位員工攀談時，他告訴記者“該廠區(qū)還在做藥，并未停工”。

位于上海青浦的“綠谷生命園” 圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

對此，綠谷制藥相關人士向記者確認稱，青浦基地確實仍在運轉，但主要承擔的是丹參多酚酸鹽原料及制劑的生產(chǎn)，“九期一”的相關產(chǎn)線已經(jīng)停產(chǎn)。

綠谷制藥浦東生產(chǎn)基地位于康新公路與藍靛路交界處。記者現(xiàn)場看到，這座投資逾12億元建設的大樓外觀宏偉，玻璃幕墻整潔通透，內(nèi)部綠化齊整。然而，記者從多個角度拍攝后注意到，一樓大堂內(nèi)一片漆黑，無任何照明或辦公跡象，大門甚至還布了一層灰塵；整個廠區(qū)靜寂無聲，地面停車位上空空蕩蕩，連基本的維護設備也未見運轉跡象。

現(xiàn)場一位員工告訴記者，該基地自大樓落成以來就沒有真正投入使用。“廠子建好后就空著了，沒見有生產(chǎn)過，也沒裝修。”

綠谷制藥浦東生產(chǎn)基地 圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

據(jù)悉，綠谷制藥位于上海浦東的這一生產(chǎn)基地項目投資合計12.27億元，本應于2024年底前完成驗收并投入運行，面積達到5.5萬平方米。“浦東發(fā)布”稱：“此次開建的綠谷糖藥物生產(chǎn)基地建成投產(chǎn)后，將極大提升“九期一”及系列糖類藥物產(chǎn)能”。另據(jù)“張江頭條”微信公眾號發(fā)布的項目公示圖，該生產(chǎn)基地的設計年產(chǎn)量將高達60億粒膠囊（“九期一”）。

但如今，這座曾被綠谷制藥描述為“國內(nèi)首個糖藥物出口全球生產(chǎn)基地”的工廠，似乎更像是一個“空殼”，映照著一款爭議藥物命運的跌宕起伏。

綠谷制藥相關人士也透露，浦東生產(chǎn)基地自建成后未投入使用“確實是因為‘九期一’的注冊證續(xù)期延期、疊加公司目前的資金困難，導致項目處于停滯狀態(tài)”。

自上市以來爭議不斷的“九期一”

世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的《公共衛(wèi)生領域應對癡呆癥全球狀況報告》估計，全世界每年新增1000萬例癡呆病患者，其中絕大多數(shù)為阿爾茨海默病。數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)存阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)約為1700萬例，其中阿爾茨海默病患者約占60%~70%。

但阿爾茨海默病作為神經(jīng)退行性疾病中最為復雜的領域之一，至今尚無根治方案。百年來各大藥企不斷試錯，據(jù)不完全統(tǒng)計,進入21世紀以來,已有超過320項臨床試驗宣告失敗,失敗率超99%。

“九期一”曾被譽為“全球首個靶向腦-腸軸的抗阿爾茨海默病藥物”，2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準了該藥的上市注冊申請，“九期一”由此成為2003年以來全球首個被批準的阿爾茨海默病新藥。2021年該藥被納入醫(yī)保，銷售價為296元/盒。

根據(jù)綠谷制藥方面提供的數(shù)據(jù)，2024年，“九期一”共售出213萬盒，自2019年上市迄今，“九期一”已惠及患者超過50萬人。

然而，自“九期一”上市以來，該藥物就因為作用機制上的不明確以及臨床試驗周期不足等原因一直存在學術爭議。

原首都醫(yī)科大學校長饒毅曾多次發(fā)文質(zhì)疑相關研究真實性和藥物有效性，稱“九期一”的作用機制“朝令夕改”，隨著研發(fā)進展的推進多次變更藥物靶點并最終以“腸道菌群”機制作為理論基礎推向市場。

饒毅與藥物發(fā)明人耿美玉之間的爭論甚至走向法庭，最終法院判定耿美玉敗訴，并強調(diào)應保障正當?shù)膶W術爭論與批評。

在臨床試驗方面，“九期一”同樣面臨爭議。

在2021年啟動的II期臨床試驗中，“九期一”并沒有達到統(tǒng)計顯著性水平，也就是說其在認知功能改善方面的療效差異未能與安慰劑組拉開實質(zhì)性差距。此外，III期臨床試驗的設計周期僅為9個月，遠短于阿爾茨海默病藥物通常數(shù)年觀察期的國際慣例，外界質(zhì)疑其療效驗證周期過短，難以形成具有說服力的長期療效和安全性證據(jù)。

2021年4月，《每日經(jīng)濟新聞》記者也曾把上述質(zhì)疑拋給綠谷醫(yī)藥科技首席執(zhí)行官李金河（彼時為綠谷制藥常務副總經(jīng)理），李金河對此辯解稱外界對“九期一”臨床試驗周期“過短”的質(zhì)疑存在誤解。

“‘九期一’的臨床研究周期已經(jīng)是最長了。”李金河指出，回顧此前AD（阿爾茨海默?。┲委燁I域的代表性藥物，如安理申和美金剛，其臨床研究的周期在四至六個月之間。如果進一步延長試驗周期，反而在可行性上會面臨較大困難。

他進一步解釋，外界對“九期一”臨床研究設計的質(zhì)疑，部分來源于對阿爾茨海默病這一疾病機制的理解尚不充分。這是一種與衰老密切相關的復雜系統(tǒng)性疾病，涉及多個生理機制變化，傳統(tǒng)“單一靶點”的藥物路徑，如Aβ或Tau蛋白，至今都未取得成功。“這個（指阿爾茲海默?。┢鋵嵎浅碗s，一直到今天也不知道究竟怎么發(fā)病的。”