每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜張益銘    

全球第二個Bcl-2抑制劑，來自中國。

7月10日，亞盛醫(yī)藥發(fā)布公告，公司自研的新型Bcl-2選擇性抑制劑“利生妥”（通用名：利沙托克拉）獲附條件批準，可用于既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

值得注意的是，這是國內(nèi)首個獲批上市的國產(chǎn)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑，也是全球第二個上市的Bcl-2抑制劑。去年，同類藥物“維奈克拉”在全球創(chuàng)收超25億美元，其治療CLL/SLL的適應(yīng)證于近一周前在國內(nèi)獲批，其適應(yīng)證比“利生妥”多了“伴有17p缺失”的限制，目標患者規(guī)模更小。

此前全球只有一款上市

慢性淋巴細胞白血?。–LL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，通常被認為是不同臨床表現(xiàn)的同一種疾病。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2023年，全球CLL/SLL新發(fā)患者數(shù)量為9.55萬人，預(yù)計2030年將增長至11萬人。在中國，對應(yīng)的數(shù)字分別為1.1萬人和1.19萬人。

在臨床上，BTK抑制劑被視作該類患者的一線治療選擇，但無論是哪一代BTK抑制劑，都存在反應(yīng)深度有限、中長期進展復(fù)發(fā)風險，以及長期持續(xù)治療伴隨的毒副作用和不耐受等問題。

于是，以Bcl-2抑制劑為代表的新型藥物成為研究熱點。Bcl-2是一種凋亡抑制因子，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過度表達，是腫瘤細胞逃避凋亡的重要機制之一。Bcl-2抑制劑通過選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復(fù)腫瘤細胞的正常凋亡過程，從而達到治療腫瘤的目的。

不過，Bcl-2靶點成藥性難度很高。目前，在利生妥之前，全球只有一款Bcl-2抑制劑上市，即由艾伯維（AbbVie）和羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)，于2016年在美國首次獲批的維奈克拉。

資料顯示，在利生妥此次獲批上市前，亞盛醫(yī)藥創(chuàng)始團隊在Bcl-2靶點的新藥研發(fā)已投入30年。本次藥物獲批，是基于一項治療復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL的關(guān)鍵注冊II期臨床研究結(jié)果，其主要終點指標為總緩解率（ORR）。對于BTK抑制劑和/或免疫化療治療失敗的病人，利生妥展現(xiàn)出優(yōu)異療效，且ORR達到預(yù)設(shè)的研究終點。

同時，利生妥安全性表現(xiàn)突出，研究中未發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）副作用，血液學毒性發(fā)生率低且程度可控，非血液學毒性發(fā)生率低且多為1~2級。

目前，亞盛醫(yī)藥還在開展利生妥的四項全球注冊III期臨床研究。除了CLL/SLL領(lǐng)域，公司還覆蓋了急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等領(lǐng)域。

目標患者數(shù)量顯著高于競品，國內(nèi)已有其他競品在研

記者注意到，利生妥是亞盛醫(yī)藥第二個獲批上市、進入商業(yè)化階段的原創(chuàng)新藥。在此之前，公司的業(yè)績主要靠“耐立克”支撐，這是中國首個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，在2021年11月和2023年11月分別獲批兩項適應(yīng)證，推動亞盛醫(yī)藥的年收入從2020年的1256萬元，提高到2024年的9.81億元。

不過，亞盛醫(yī)藥的年度業(yè)績至今仍未實現(xiàn)盈利。去年，公司營業(yè)收入同比增長341.77%，歸母凈虧損同比縮窄超過56%，但凈虧損金額仍超過4億元。

因此，利生妥的商業(yè)化表現(xiàn)關(guān)系到公司何時扭虧。而從維奈克拉的銷售成績看，這是一款黃金單品：2016年，維奈克拉上市獲批的首個適應(yīng)證為治療既往接受過至少一次治療且伴有17p缺失的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，此后陸續(xù)獲批多種適應(yīng)證，2020年的全球銷售收入首次突破10億美元，去年的全球創(chuàng)收超過25億美元。

巧合的是，這兩款Bcl-2抑制劑在中國市場正面對上了。在利生妥獲批上市的前幾天，7月3日，維奈克拉在國內(nèi)獲批新適應(yīng)證，用于治療既往接受過至少一次治療且伴有17p缺失的成人CLL/SLL患者。

資料顯示，在CLL/SLL的治療中，患者是否伴有17p缺失是治療分流的一個條件。根據(jù)2022年發(fā)表于Haematologica的一篇文章，在大多數(shù)初治CLL/SLL患者中，17p缺失的發(fā)生率約為5%到7%，在復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者中，17p缺失的比例可高達40%。以此推斷，從國內(nèi)獲批的CLL/SLL適應(yīng)證看，利生妥的目標患者規(guī)模是維奈克拉的兩倍多。

圖片來源：開源證券2024年研報

不過，利生妥“穩(wěn)贏”與否，還要看后來者的變量。據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理，目前全球有多款在研的Bcl-2抑制劑，Sonrotoclax和ICP-248分別來自中國醫(yī)藥上市公司——百濟神州和諾誠健華，相關(guān)適應(yīng)證為一線治療。

其中，百濟神州2023年啟動的Sonrotoclax聯(lián)合BTK抑制劑澤布替尼一線治療CLL/SLL的Ⅲ期研究（CELESTIAL試驗）于今年完成患者入組；今年3月，ICP-248聯(lián)合奧布替尼一線治療CLL/SLL的注冊性III期臨床試驗完成首例患者給藥。